Po raz pierwszy spotkali się na dworze w Budzie, gdy on dobiegał już czterdziestki, a ona była jeszcze podlotkiem. Sześć lat później Zygmunt wysłał po Barbarę swatów. Ta młodziutka, 16-letnia córka węgierskiego magnata Stefana Zapolyi, miała zostać pierwszą damą krakowskiego dworu, królową Polski. Jej przyszły mąż nie bez żalu rozstawał się ze starokawalerskim stanem, a zwłaszcza z piękną Morawianką, Katarzyną Telniczanką, która przez lata osładzała mu trudy monarszego życia.
Małżeństwo córki magnata węgierskiego, Stefana Zapolyi i Piastówny śląskiej, Jadwigi z Cieszyna, z królem Polski, Zygmuntem I, miało wybitnie polityczny charakter. W latach 1510- 1512 król Zygmunt, zagrożony sojuszem krzyżacko-cesarskim, prowadził wyraźną politykę antyhabsburską. Gdy senatorowie zaniepokojeni o losy dynastii wobec przedłużającego się starokawalerstwa władcy (Zygmunt przekroczył już czterdziestkę) poczęli go naglić do ożenku, Jagiellon poszukał żony w kraju, na który Habsburgowie już dawno spoglądali łakomym okiem – na Węgrzech. Wobec swego brata, Władysława czesko-węgierskiego, decyzję motywował jednoznacznie koniecznością ochrony interesów jagiellońskich w południowej Europie, gdyż „nie ulega wątpliwości, że gdy raz Niemców (tj. dom Habsburgów) dopuści się do tych królestw (tj. czeskiego i węgierskiego), już nigdy nie będzie można wyrwać z ich rąk, trzeba więc mieć się na baczności”. Do spotkania obu braci, jakie miało się odbyć w początkach 1511 roku we Wrocławiu, jednak nie doszło. Zygmunt zatrzymany w Polsce przez ważne sprawy krajowe, posłał do Wrocławia swego sekretarza, podówczas archidiakona krakowskiego, Piotra Tomickiego. Młody dyplomata, już wówczas zręczny rozmówca w trudnych sprawach, zdołał przekonać słabego i niezdecydowanego Władysława Jagiellończyka do projektu węgierskiego mariażu Zygmunta. Rokowania z rodziną Zapolyów prowadzono początkowo w ścisłym sekrecie, w obawie przed kontrakcją Habsburgów. Swatali oni króla z jedną z sióstr Ludwika Gonzagi, księcia Mantui; tym razem jednak włoska księżniczka nie skusiła jeszcze Zygmunta. Odrzuciwszy ofertę Habsburgów, zdecydowanie dążył do małżeństwa z Barbarą.
Jest mało prawdopodobne, aby osobiste upodobania króla grały role w tym wyborze, choć niektórzy historycy przypominają, że w 1505, gdy bawił (jeszcze jako królewicz) na dworze w Budzie, z wizytą u brata, mógł zwrócić uwagę na jedenastoletnią wówczas córkę wojewody siedmiogrodzkiego. Ale dziewczynka (urodzona w 1495 roku) była wówczas zbyt młoda, aby wpaść w oko dobiegającego czterdziestki mężczyzny. Niemniej wspomnienie owego budzińskiego spotkania przydawało zapewne pikanterii późniejszym i kilka lat politycznym przetargom.
W listopadzie 1511 roku przybyli do Krakowa oficjalni wysłannicy Zapolyi: Archidiakon z Budy Michał Hanel i książę cieszyński Kazimierz, wuj stryjeczny Barbary. 2 grudnia podpisali oni ślubną intercyzę, wywołując niemiłe poruszenie na dworze habsburskim. Specjalny wysłannik cesarski, Jerzy Stretz, przybywszy na Wawel, starał się bezskutecznie odwieść Zygmunta od podjętego zamiaru, proponując i jemu, i owdowiałemu Władysławowi różne korzystne związki małżeńskie.
Było już jednak za późno. Z Krakowa jechało właśnie do rodowego gniazda Zapolyów, Trenczyna, poselstwo króla Polski, po młodocianą (miała zaledwie 16 lat, Zygmunt liczył niemal trzy razy tyle!) narzeczoną. Na czele poselstwa stał wybitny polityk i mecenas kultury, biskup poznański Jan Lubrański (założyciel słynnej Akademii Lubrańskiego). Towarzyszyli mu wielmoże: z Małopolski – Krzysztof Szydłowiecki, osobisty przyjaciel króla i z Wielkopolski – Łukasz z Górki, starosta generalny. W skład misji wchodził również młody poeta, Andrzej Krzycki, który uświetnił wydarzenie pisząc już w czasie pobytu na Węgrzech utwór na cześć Barbary. Był to pierwszy, ale nie ostatni, panegiryk, którego została bohaterką.
Wychwalana w poematach uroda Barbary nie była w istocie tak olśniewająca. Niemniej oblubienicę Zygmunta cechował urok młodości, posiadała też wiele osobistego wdzięku. Wychowana starannie przez ambitną matkę, zdawała sobie sprawę, że czeka ją przyszłość trudna i niepewna. Zygmunt przez wiele lat żył w związku pozamałżeńskim z piękną Morawianką, Katarzyną Telniczanką. Był do niej ogromnie przywiązany, podobnie jak do trojga dzieci, które mu urodziła. Teraz, ze względów dynastycznych zmuszony został wydać Telniczankę za mąż (za Andrzeja Kościeleckiego, kasztelana wojnickiego). Czy Barbarze, młodej i niedoświadczonej, uda się zająć miejsce Katarzyny przy boku niemłodego króla i zdobyć jego uczucie? Czy potrafi wzbudzić sympatię dworzan i magnatów, wśród których wielu sprzyjało Habsburgom? Czy nie będą lekceważyć córki wojewody siedmiogrodzkiego jako nie pochodzącej ani z królewskiego, ni nawet z książęcego rodu?
Było o czym myśleć w czasie długiej i trudnej z powodu zamieci śnieżnych drogi z Trenczyna do Krakowa. Na szczęście towarzyszyła Barbarze matka, Jadwiga śląska i brat, Jan Zapolya, a także wuj, książę cieszyński Kazimierz. Nie czuła się więc, na razie przynajmniej, osamotniona. Towarzyszyło królewskiej oblubienicy 800 rycerzy, zarówno ze względów reprezentacyjnych jak i dla bezpieczeństwa.
Spotkanie przyszłych małżonków nastąpiło 6 lutego w podkrakowskiej rezydencji – Łobzowie. Tu oczekiwał na Zapolyów Zygmunt ze swą siostrą Elżbietą i z księżną Anną mazowiecką. Prymas Jan Łaski powitał młodą panią uczoną, łacińską oracją; u wrót Krakowa wysłuchała mów powitalnych reprezentantów Uniwersytetu i władz miejskich. Następnie, zgodnie ze zwyczajem, udała się do katedry, gdzie wyszedł jej naprzeciw, w zastępstwie chorego właśnie biskupa krakowskiego, biskup przemyski Maciej Drzewicki.
Po krótkim odpoczynku, 8 lutego 1512 roku odbył się również w katedrze – ślub a następnie koronacja Barbary na królową Polski. Uroczystości trwały wiele dni i były bardzo wspaniałe – sfinansował je bankier krakowski Boner, pożyczając w tym celu królowi ogromną sumę 34 365 złotych polskich. Przybyli nuncjusz papieski oraz posłowie Władysława Jagiellończyka, biskup wrocławski Jan Turzo i kasztelan pożoński Ambroży Serkany. Wielu węgierskich magnatów przysłało również swych posłów, chcąc w ten sposób uczcić zaślubiny córki jednego ze swego grona. Biesiady przeplatały się z balami i turniejami. Recytowano specjalnie napisane z okazji tej uroczystości poematy, w których pannę młodą porównywano do Junony, Pallady i Wenery. Ich autorami byli wybitni humaniści polscy i zagraniczni: wspominany już Andrzej Krzycki, Paweł z Krosna, Jan Dantyszek, Eoban Koch z Hesji. Żadne dotąd z małżeństw królewskich w Polsce nie miało tak wspaniałej literackiej oprawy: pierwsze powiewy Odrodzenia dawały się odczuć na Wawelu.
Równolegle do zabaw załatwiano także sprawy poważniejsze, finansowe i polityczne. 10 lutego król Zygmunt zapisał, kwitując posag Barbary (100 tysięcy czerwonych złotych), jako oprawę i wiano sumę 200 tysięcy florenów węgierskich na kilku miastach (m.in. Korczyn, Wiślica, Żarnowiec, Radom, Biecz, Sochaczew) i na cłach pobieranych w Koninie, Pyzdrach, Inowrocławiu, Radziejowie i Słońsku. W miejsce Łobzowa, wchodzącego tradycyjnie w skład oprawy królowych, a zastawionego właśnie Bonerowi, otrzymała Barbara roczny dochód w wysokości 200 florenów węgierskich z żup wielickich. Uregulowano także ważne problemy wchodzące w skład polityki międzynarodowej. 19 lutego Barbara zrzekła się w specjalnym dokumencie na rzecz matki i braci wszelkich praw do sukcesji na Węgrzech. Jednocześnie Zygmunt zawarł z rodziną Zapolyów tajne przymierze o wydźwięku antyhabsburskim. W akcie podpisanym przez obie układające się strony przyjął mianowicie członków tej rodziny „pod specjalną opiekę i protekcję, obiecując im i ofiarowując przeciw wszystkim ich przeciwnikom i rywalom pomoc, radę i według sił obronę”. W zamian za to Zapolyowie obiecywali wspomagać ze wszystkich sił i we wszystkich sprawach interesy i zamierzenia Jagiellona. W sekretnych rozmowach, prowadzonych na Wawelu już po rozjechaniu się większości gości, przez Zygmunta, Jadwigę Zapolya i Kazimierza cieszyńskiego wiele mówiono o niebezpieczeństwie grożącym zarówno Węgrom jak Polsce ze strony Habsburgów.Przez jakiś czas Zygmunt istotnie kontynuował politykę niechęci i ostrożności wobec tego potężnego domu, mimo że miał on wielu zwolenników w Polsce. Między innymi najbliższy przyjaciel, zaufany powiernik króla, Krzysztof Szydłowiecki, już wówczas stanowił powolne narzędzie w rękach Habsburgów. Mimo to Zygmunt potrafił nie ulegać jego wpływom. Pod koniec marca 1512 roku wysłał nawet na Węgry Piotra Tomickiego, powierzając mu delikatną misję ostrzeżenia starszego brata, Władysława Jagiellończyka, przed stronnictwem, które na Węgrzech i w Czechach zmontowali Habsburgowie. Dążyli oni mianowicie do objęcia przez cesarza formalnej opieki nad dziećmi Władysława, co oznaczałoby bezpośrednie wmieszanie się do zarządu królestwem czesko-węgierskim. Zapolyowie zwalczali zaciekle ów projekt, tworząc własne, narodowe stronnictwo, wrogie habsburskim zakusom. Zygmunt pod wrażeniem świeżo zawartego układu z Zapolyami, prosił brata o wzmocnienie pozycji tych ostatnich na Węgrzech, i o przeciwstawienie się planom Habsburgów.
Barbara tymczasem, po odjeździe matki i brata z Krakowa, przyzwyczajała się do swej nowej, podwójnej roli: małżonki Zygmunta i królowej Polski. Ułatwiał jej zadanie fakt znajomości języka polskiego, którego nauczyła ją matka; porozumienie z mężem i dworzanami nie było więc trudne. Sekretarzem królowej mianowano Andrzeja Krzyckiego, który nie tylko był autorem panegiryków na jej cześć, ale szczerze polubił młodziutką władczynię. Gorzej, że była ona chorobliwie wprost nieśmiała i niepewna siebie. Świadoma skromnego pochodzenia, z niezwykłą pokorą spoglądała na męża, o tyle starszego i tak wspaniałego, że przejmował ją lękiem. Zygmunt natomiast przywiązał się do Barbary łatwo i szybko. Wzruszała go jej młodość, naiwność i brak pewności siebie. Gdy zaś wkrótce okazało się, że młoda królowa jest przy nadziei, jego uczucie spotęgowało się o niezmierną wdzięczność. Niecierpliwie wyglądał rozwiązania, ufny, że zapewni ono tronowi Jagiellonów polskich upragnionego sukcesora. W marcu 1513 roku para królewska udała się do Poznania. Tutaj, w pałacu biskupim, 15 marca Barbara powiła córeczkę, której w 4 dni potem nadano na cześć babki, imię Jadwiga. Zygmunt nie dał żonie poznać rozczarowania, że nie urodziła syna. Zresztą cieszył się, że dziewczynka jest zdrowa i silna, i że młoda matka szybko wraca do sił, Już 28 maja była ona w stanie wyjechać z Zygmuntem na Litwę, gdzie wojna z Moskwą i zagrożenie ze strony Krzyżaków wymagały osobistego pojawienia się władcy. Niemowlę zostało odesłane do Krakowa, tu opiekować się nim miały piastunki i ciotka- królewna Elżbieta. Zapewne podróż na Litwę była połączona z takimi trudami, iż wybrano raczej długotrwałe rozłączenie dziecka z matką.
Na Litwie, w Wilnie, spędziła Barbara z mężem ponad rok. Były to miesiące pełne lęków i zgryzot, mimo że pożycie małżonków układało się bardzo dobrze. Barbara przejmowała się jednak ogromnie toczącą się wojną. Niezwykle pobożna, spędzała wiele godzin na modlitwie, upraszając zwycięstwo dla Polaków. Docierały też do niej niepokojące wieści z Węgier. Tam Jan Zapolya walczył właśnie w obronie napadniętego przez Turków kraju; odniósłszy zwycięstwo zażądał od Władysława Jagiellończyka ręki jego córki, królewny Anny. Władysław nie miał zamiaru ulec żądaniom butnego magnata i szukał oparcia przeciw niemu u Habsburgów. O tym wszystkim donosiła córce Jadwiga Zapolya, prosząc jednocześnie o wstawiennictwo na rzecz rodziny u Zygmunta.
Rozterki Barbary wzrosły, gdy królewski małżonek latem 1514 roku osobiście wyruszył w pole. Pozostawiona w Wilnie Barbara cierpiała na bezsenność; dnie wypełniały ataki płaczu i modlitwa. Toteż gdy we wrześniu 1514 roku nadeszły wieści o wielkim zwycięstwie wojsk polsko-litewskich pod Orszą, communis opinio przypisało ową wiktorię modłom i cnocie pobożnej królowej. W napisanym z tej okazji poemacie Krzycki chwalił ją jako wierną Penelopę, każdą myśl poświęcającą nieobecnemu mężowi. Zwycięstwo przyspieszyło powrót króla do Wilna. W końcu września małżonkowie połączyli się znowu. Stan psychiczny Barbary uległ poprawie, zwłaszcza że mąż otaczał ją czułością i troskliwie zabiegał o wszelkie wygody. W dodatku pobyt na Litwie zbliżał się ku końcowi. Barbara cieszyła się z góry na ujrzenie pozostawionej w Krakowie córeczki Jadwigi, która liczyła już prawie dwa lata. Podróż odbywana w wygodnych saniach, nie była uciążliwa. Tego roku spadły zaraz po Nowym Roku wielkie śniegi i trzymał mróz, niezbyt wielki, ale dostateczny, aby drogi były łatwo przejezdne. Wjazd do Krakowa odbył się 4 lutego 1515 r. Z wszystkimi należnymi ceremoniami: tłumy na ulicach wiwatowały na cześć królowej, która podbiła serca swych poddanych łagodnością charakteru i dobrocią. W katedrze wawelskiej powitał króla i królową uczony ksiądz Stanisław Konarski, życząc im długich lat pomyślnego panowania.
Życzenia te miały spełnić się tylko w stosunku do Zygmunta. Barbara zaczynała właśnie ostatni, najsmutniejszy okres swego życia. Wprawdzie była znów przy nadziei, co ogromnie cieszyło i ją, i jej królewskiego małżonka, liczącego, że tym razem urodzi się upragniony syn – następca tronu. Niemniej nowa polityczna konfiguracja nie sprzyjała bliskości małżonków. Koncepcja, dzięki której Zygmunt poślubił Barbarę i związał się z Zapolyami, rozsypywała się jak domek z kart. Pod wpływem Krzysztofa Szydłowieckiego król Polski doszedł do wniosku, iż konieczne jest nawiązanie przyjaznych stosunków z Habsburgami, w celu odciągnięcia ich od antypolskiego sojuszu z Krzyżakami i Wielkim Księciem Moskwy. Oznaczało to koniec przyjaźni z rodziną żony; stawała się ona nawet dla niego wręcz kłopotliwa.
Wprawdzie nie wpłynęło to na bezpośredni stosunek Zygmunta do Barbary, ale musiało dotkliwie zranić młodą kobietę i wywołać konflikt między poczuciem lojalności wobec męża a przywiązaniem do matki i braci. W dodatku już 5 marca 1515 roku król opuścił Kraków, udając się na zjazd z bratem Władysławem i cesarzem Maksymilianem do Preszburga (Bratysława) i Wiednia; miały tam zostać zawarte nowe układy między Jagiellonami a Habsburgami, przekreślające dawne przymierze Zygmunta z Zapolyami.
Pozostawiona na Wawelu pod opieką szwagierki – Elżbiety Jagiellonki i doświadczonego lekarza, Leonarda Pieczychowskiego, Barbara czuła się bardzo źle. Przebieg drugiej ciąży był trudniejszy niż pierwszej, być może zresztą ze względu na psychiczne niepokoje królowej. Nie rozpraszały jej troski nawet bardzo częste i czułe listy Zygmunta. Zapewniał w nich żonę o swym niezmiennym uczuciu, zalecał, by nie przesiadywała zbyt długo w kościołach, zażywała regularnie przechadzek w ogrodach, myślała przede wszystkim o dziecku, które ma wydać na świat. Ale wiadomości o przebiegu rokowań dyplomatycznych i podwójnych związkach małżeńskich Jagiellonów z Habsburgami, nie mogły nie napawać obawą córki Zapolyów. Borykała się też z poczuciem odpowiedzialności za sprawy wewnętrzne w Polsce w czasie nieobecności męża. A kłopotów nie brakło, choćby z zaciężnymi na kresach, którzy buntowali się z powodu nie wypłacania im żołdu w terminie.
1 lipca 1515 roku Barbara powiła drugie dziecko: dziewczynkę, której nadano imię Anna. Zawód był bolesny dla Zygmunta, choć już 6 lipca winszował żonie „nadal najmilszej”. W Barbarze to rozczarowanie wzmogło poczucie zagrożenia: nie dała królowi upragnionego syna, nie uratowała swej pozycji zachwianej przez zjazd wiedeński i przyjaźń z Habsburgami. Okazała się żoną podwójnie kłopotliwą – i ze względu na swe pochodzenie, i ze względu na brak męskiego potomstwa.
Drugi poród wyczerpał ją także fizycznie. Wywiązały się komplikacje, z którymi ówczesna medycyna nie umiała sobie poradzić. Przybyły do Krakowa 19 sierpnia Zygmunt zastał żonę ciężko chorą. Pod koniec września wydawało się, iż nastąpiła pewna poprawa: królowa podniosła się z łoża i próbowała chodzić. Jednakże 1 października poczuła się bardzo źle, a następnego dnia zmarła – jak sądzili współcześni – na apopleksję. W istocie zapewne był to zator, wywołany oderwaniem się poporodowego skrzepu.
Przedwczesna śmierć Barbary wywołała głęboką żałobę w całym kraju. W ciągu kilkuletniego pobytu w Polsce zdobyła wielką popularność. Podziwiano jej cnoty, pobożność, skromność, miłosierdzie jakie okazywała wszelkim ubogim i potrzebującym. „Dla wielkiej jej pobożności, ku królowi małżonkowi wiary i powolności, ku wszystkim ludziom niewymownej ludzkości i dobroci, ku ubogim szczodrobliwości i dla wielkich cnót musieli ją wszyscy miłować” – pisze kronikarz. Niespodziewana śmierć żony dotknęła również bardzo boleśnie Zygmunta. „Król mocno cierpi po zgonie królowej – donosił Andrzej Krzycki z Wawelu – miłował ją bardzo, ponieważ była najlepszą królową”.
Na pogrzeb Barbary przyjechała do Polski Jadwiga Zapolya z synami. Smutna ceremonia odbyła się 18 października w katedrze wawelskiej, w której tak niedawno zmarła brała ślub i była koronowana. Andrzej Krzycki w specjalnej elegii opłakiwał utraconą panią. Król cierpiał na silne bóle głowy i stany depresyjne przez czas długi. Aby uwiecznić pamięć ukochanej żony, podjął myśl zbudowania wspaniałej kaplicy nagrobnej – tzw. później kaplicy zygmuntowskiej. Już w roku 1516 zaczął przygotowywać dla niego plany tego przedsięwzięcia architekt włoski, Bartolomeo Berecci. Prace trwały kilkanaście lat: świetna renesansowa budowla została ukończona w 1533 roku. 13 czerwca tegoż roku odbył się drugi pogrzeb królowej Barbary: szczątki pierwszej żony Zygmunta wraz ze zmarłą w roku 1520 córeczką Anną, pochowano we wspaniałym mauzoleum, do dziś świadczącym i wielkiej dynastii Jagiellońskiej. Wkrótce też zapomniano, że powstało ono dla uczczenia pamięci skromnej córki Zapolyów.