Jeden z Szafrańców, Hieronim, ożeniony z Katarzyną Telniczanką, długoletnią faworytą Zygmunta Starego, rozbudował dawny kasztel, zamieniając go w jedną z najpiękniejszych renesansowych rezydencji w środkowej Europie.   Prace, mające na celu uczynienie z Pieskowej Skały zamku “równającego się z Wawelem Zygmuntów”, trwały długo i zakończył je dopiero w 1587 roku Stanisław Szafraniec - będący jedną z wybitniejszych postaci doby polskiego renesansu. Człowiek światły, wychowanek zagranicznych uniwersytetów, skłaniał się ku ideologii reformacji: popierał działalność Arian, otaczał opieką pisarzy i ludzi nauki, łożył na nowo powstałe szkoły ariańskie i kalwińskie zbory. W zamku w Pieskowej Skale posiadał bogaty - jak na polskie warunki - zbiór dziel sztuki włoskiej i niderlandzkiej. Założył też w swej posiadłości piękny renesansowy wirydarz, w którym rosły sprowadzone z południa rośliny i krzewy ozdobne.   Aż trudno uwierzyć, że bliskim krewnym tego wytwornego mecenasa nauki i sztuki był Krzysztof Szafraniec - warchol i pieniacz, występujący przeciwko królewskiej władzy, który w roku 1580 został ścięty na Rynku krakowskim z wyroku Stefana Batorego. Pomimo, że pochodził z jednego z najmożniejszych polskich rodów, pochowano go - co odnotował skrupulatnie kronikarz - jeszcze tego samego dnia wieczorem, bez śpiewów żałobnych, pochodni i orszaku mnichów, w prostej trumnie, w podziemiach kościoła Dominikanów, niedaleko miejsca kaźni. O nim to właśnie mówią zamkowe opowieści, że jako upiór powraca nocami do swej posiadłości.   Mijały lata. Pieskowa Skała zmieniała wielokrotnie właścicieli. Po Szafrańcach zamkiem władali Zebrzydowscy. Jeden z nich - Michał - w przededniu szwedzkiego najazdu ufortyfikował siedzibę według zasad ówczesnej architektury obronnej. Dzięki temu zamek odpierał długo ataki wojsk szwedzkich, zdobyto go dopiero w roku 1655.

W czasie powstania styczniowego w Pieskowej Skałę kwaterował oddział powstańczy dowodzony przez Mariana Langiewicza. Zaskoczeni przez wojska rosyjskie Polacy wycofali się w kierunku miasteczka Skała, gdzie ponieśli klęskę w starciu z liczniejszym i lepiej uzbrojonym nieprzyjacielem. Wśród poległych po stronie polskiej był Rosjanin, kapitan Andrzej Potiebnia, przeciwnik caratu, który na wieść o wybuchu powstania przyłączył się do walczących o wolność. Spoczywa on - wraz z 64 towarzyszami poległymi w walkach w dolinie Prądnika - w mogile u stóp zamkowej góry.   Wkrótce po upadku powstania zamek spłonął; odbudowany pod koniec XIX wieku, na początku XX wieku przeszedł na własność Spółki Akcyjnej “Pieskowa Skała” i do wybuchu ostatniej wojny pełnił funkcję hotelu-pensjonatu.   Pod koniec lat pięćdziesiątych odrestaurowano go ponownie, czyniąc Pieskową Skałę siedzibą Oddziału Państwowych Zbiorów Sztuki na Wawelu. W muzealnych salach czynna jest stała ekspozycja wnętrz mieszkalnych od XIV do połowy XIX wieku, bogata galeria malarstwa angielskiego oraz wystawa poświęcona historii zamku i czasom powstania styczniowego. Muzeum czynne jest codziennie oprócz poniedziałków i dni poświątecznych.